广东省人民医院廉哲雄团队开发自身免疫性肝病的car-j9九游会官网

近日，广东省人民医院廉哲雄教授团队联合美国加州大学戴维斯分校m. eric gershwin教授，在《nature communications》在线发表了题为targeting pathogenic cd8 tissue-resident t cells with chimeric antigen receptor therapy in murine autoimmune cholangitis的研究工作。该工作深入阐述了pbc中致病性t细胞亚群的特征及异质性，并创新性地开发了car-t靶向清除该致病细胞的治疗策略，为临床pbc的治疗开拓了新思路。广东省人民医院为最后通讯作者单位，廉哲雄教授为最后通讯作者。

原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis, pbc）是一种慢性自身免疫性肝脏疾病，其特征为进行性肝内小胆管破坏。pbc的主要发病机制被认为是 t 细胞介导的针对小叶内胆管上皮细胞的损伤，导致其逐渐破坏并最终消失，引发胆汁淤积及肝脏进一步损伤。目前，pbc的临床药物治疗仍以熊去氧胆酸为主，对熊去氧胆酸治疗反应欠佳者，二线治疗可选择的有效药物较少，预后较差。更重要的是，由于缺少对致病细胞的靶向性，目前的治疗方案只能缓解疾病进展而不能治愈疾病。因此亟待探究pbc中自身免疫反应的机制，寻找致病的t细胞亚群，以开发潜在的治疗新策略。

该研究利用此前开发的il12b^-/-il2ra^-/-小鼠（dko小鼠）作为自身免疫性胆管炎的模型，以研究致病性免疫细胞亚群及其机制。首先通过cd8a 敲除或cd8α清除抗体治疗能减少肝脏汇管区免疫细胞浸润，证明该模型小鼠肝脏中的cd8 t细胞是关键的致病细胞。通过单细胞rna测序分析，研究发现dko小鼠肝脏中cd8 组织驻留记忆t（cd8 trm）细胞显著富集。进一步发现，这些cd8 trm细胞高表达激活和细胞毒性相关标志物，同时还高表达pd-1等耗竭相关的免疫检查点分子。与肿瘤微环境的cd8 t细胞不同，这些高表达耗竭标志的cd8 trm并不是“失能”的细胞，反而保持着很高的杀伤功能。最后，为了靶向清除这些致病性cd8 trm细胞，研究者构建了靶向pd-1的car-t细胞，结果表明用pd-1靶向的car-t细胞治疗dko小鼠可以选择性地清除肝脏中的cd8 trm细胞，并减轻自身免疫性胆管炎。此外，pd-1靶向的car-t细胞在wt小鼠中并没有表现出毒性作用。该研究强调了pbc中cd8 trm细胞的致病作用，以及靶向pd-1的car-t细胞在自身免疫性肝病中的治疗前景。